Sau nhiều năm chung sống, cuộc hôn nhân giữa nhà văn nổi tiếng Lindy và nhà khoa học Les đã bắt đầu rạn nứt. Trong một lần tranh cãi, Les lỡ tay thu nhỏ Lindy thành người tí hon chỉ cao đúng 15cm. Mối quan hệ của hai vợ chồng từ đó hoàn toàn đảo lộn. Les phải học cách chăm sóc và bảo vệ vợ đang ở trạng thái tí hon, còn Lindy phải thích nghi với thế giới xung quanh khi mọi thứ bỗng trở nên khổng lồ và nguy hiểm. Khai thác chủ đề hôn nhân hiện đại qua lăng kính giả tưởng, Cô Vợ Tí Hon (Phần 1) vừa mang tính giải trí vừa khiến người xem phải suy ngẫm về sự cân bằng trong tình yêu và hôn nhân.