Câu chuyện trong phim xảy ra tại thị trấn hư cấu Mystic Falls, Virginia, một thị trấn có lịch sử siêu nhiên kể từ khi những người dân di cư từ New England đến đây vào cuối thế kỷ 17. Câu chuyện còn xoay quanh các cư dân khác của thị trấn, đặc biệt là em trai của Elena Jeremy Gilbert (Steven R. McQueen), bạn thân cô Bonnie Bennett (Katerina Graham), Caroline Forbes (Candice Accola) và người bạn chung của họ là Tyler Lockwood (Michael Trevino) và Matt Donovan (Zach Roerig). Thị trấn được quản lý bởi con cháu của gia đình sáng lập ban đầu được gọi là "Hội đồng sáng lập". Một số gia đình sáng lập của Mystic Falls gồm có Salvatores, Gilbert, Fells, Forbes và Lockwoods. Họ chỉ bảo vệ thị trấn khỏi các ma cà rồng, mặc dù còn có những mối đe dọa siêu nhiên khác như người sói, phù thủy, ma quỷ và các "con lai" của chúng.